В августе 1973 года в Калуге было завершено строительство 1-ой очереди здания по ул. Космонавта Комарова — 4, на базе которого была создана Калужская областная больница №2. Коллектив больницы был сформирован из персонала поликлиники Калужского облздравотдела и фактически стал ее правоприемником.

Поликлиника Калужского облздравотдела была создана в 1954 году решением Калужского исполкома областного Совета депутатов от 27 июля 1953года № 35- 869-с.

Главным врачом был назначен Африкян Меружан Павлович. В штате этого учреждения числилось всего 60 человек, в том числе 17 врачей и 19 средних медработников. Поликлиника осуществляла медицинское обслуживание работников советского и партийного актива области.

В 1984 году было завершено строительство II-ой очереди комплекса зданий больницы по ул. Космонавта Комарова – 4. Главный врач М. П. Африкян вышел на заслуженный отдых и с 1 сентября 1984 года на посту главного врача больницы его сменил Маляров Николай Сергеевич, который проработал на данной должности до 25 сентября 2014 года. С этого момента главным врачом назначен Переверзев Игорь Леонидович.

В 1990 году в результате демократических преобразований в стране, Калужская областная больница № 2 решением Облисполкома была передана городу, и на ее базе была создана Калужская городская больница № 5. В подчинение больницы было передано поликлиническое отделение Калужской городской больницы № 3 в полном составе. В связи с освобождением от поликлинической нагрузки, горбольница №3 стала многопрофильным учреждением здравоохранения стационарного типа, получившим новое название — «Больница скорой медицинской помощи».

В 1991 году была открыта новая поликлиника в микрорайоне «Правобережье», которая вошла в состав Калужской городской больницы № 5.

В 1992 году в состав Калужской городской больницы №5 была присоединена Базовая женская консультация № 1, располагающаяся по ул. Ленина д. 39. Она стала оказывать акушерско – гинекологическую помощь женщинам, проживающим на территории обслуживания городской больницы №5 и больницы им. Красного креста.

С 1993 г. при поликлиническом отделении был создан дневной стационар на 60 пациентов в день. Новое подразделение расположилось в помещениях по ул. Добровольского, 31. Оно сразу стало востребованным у населения и значительно разгрузило стационар круглосуточного пребывания.

Следом был создан дневной стационар и в женской консультации.

В 1995 г. руководством города было принято решение о выделении в круглосуточном стационаре нескольких палат на 30 коек для госпитализации ветеранов Великой Отечественной войны, проживающих в г. Калуге.

В целях решения задач максимальной доступности медицинской помощи населению пригородной зоны стала создаваться сеть врачебных амбулаторий и офисов врачей общей практики. В 2002 – 2004 годах такие структурные подразделения были открыты в деревнях Мстихино и Шопино, селе Росва, на ст. Калуга-2 и в пос.Резвань, создан кабинет участковых врачей в Аненках и здравпункт в сельхоз. академии им. Тимирязева.

Позже в 2013 году в состав 5-й горбольницы была включена врачебная амбулатория пос. Куровское.

С 1996 года больница, как одна из пилотных площадок, участвовала в разработке и реализации проекта «Здравреформ» и «Реформы здравоохранения в Калужской области» при участии Всемирного банка реконструкции и развития. Разрабатывались новые подходы в организации качественной медицинской помощи населению на основе стимулирования труда медперсонала и внедрения новых методов оплаты.

В рамках этого проекта во врачебных амбулаториях, в отделении «Правобережье» и в поликлиническом отделении больницы были подготовлены 11 врачей общей практики, получили дальнейшее развитие стационарозамещающие технологии. Развита сеть дневных стационаров не только при поликлинике и женской консультации, но и во врачебных амбулаториях.

С 2011года больница принимает активное участие в федеральной программе «Модернизация здравоохранения». На средства этой программы прошли дополнительное обучение многие специалисты. Внедрились новые формы материального стимулирования качественного труда медицинского персонала. В больших объемах проведены ремонтные работы по приведению зданий и помещений в соответствие с современными требованиями санитарных правил и норм. Закуплено значительное количество современного медицинского и компьютерного оборудования. Внедрены в практику стандарты оказания медицинской помощи. Произведено внедрение и освоение компьютерных программ, которые позволили осуществить электронную запись на прием к врачам в регистратурах, в «Интернете» и через автономные терминалы (Инфоматы). Это позволило ликвидировать длинные очереди в регистратурах. Внедряется организация электронного рабочего места врача и электронной амбулаторной карты.

С 2012 г. активно заработали стационары на дому.

В настоящее время больница имеет стационар терапевтического профиля на 75 коек, который зарекомендовал себя как коллектив с хорошей организацией и высокой культурой медицинского обслуживания населения.

Поликлинические отделения обслуживают 86 тысяч населения, прикрепленного по страховым полисам. Имеет достаточно хорошо оснащенную лечебно-диагностическую базу.

Женская консультация № 1 в настоящее время обслуживает 48,5 тысяч женщин города. В ней была разработана и реализуется на практике медико-социальная программа «Второй ребенок в семье». Осуществляется работа по программе «Родовой сертификат».

19 апреля 2019 года на основании приказа министерства здравоохранения Калужской области №1234 от 11 декабря 2018 года  произошла реорганизация путем слияния Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Калужской области «Калужская городская больница №5» и Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Калужской области «Центральная районная больница Перемышльского района», в результате чего правопреемником обоих учреждений является вновь созданное Государственное учреждение здравоохранения Калужской области «Калужская городская больница №5».

На сегодняшний день в больнице сформировался большой сплоченный коллектив, в котором работает около 645 человек. Из них 137 врачей и 314 медицинских работников среднего звена. Имеется профсоюзная организация.

В настоящее время в больнице работают:

— три заслуженных врача РФ,

— два заслуженных работника здравоохранения Калужской области,

— шесть награждены нагрудным знаком «Отличник здравоохранения»,

— два кандидата медицинских наук,

— восемь врачей после окончания ординатуры.